ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
Não obstante a comunicação à comunidade científica de que uma nova epidemia havia iniciado em 1981, gerando rápido esforço e investimento para estudar o agente causal (HIV), as formas de transição, o diagnóstico e o tratamento, tal epidemia, a AIDS, continua acometendo de forma substancial os povos.
– Mais de 7.000 novos casos por dia (2009).
– Mais de 97% em países de baixo e médio recusros.
– Cerca de 1.000 em crianças menores de 15 anos.
– A maioria por transmissão vertical.
– Cerca e 6.000 casos em individuos maiores de 15 anos de idade.
– Porcentual de 51% entre mulheres.
– Porcentual de 41% entre jovens (15-24 anos).
A incidência entre crianças vem diminuindo de modo global devido ao aumento dos programas de profilaxia da transmissão materno fetal (PTMF).
A diferença na incidência entre os povos se devem especialmente às grandes diferenças socioculturias entre eles. Hoje a epidemia se concentra principalmente em países com baixos recursos. Podemos dizer, em relação às crianças, que existem duas epidemias do HIV.
Embora o Brasil faça parte do grupo de países em desenvolvimento, muito cedo se deu conta de que, pelas caracteristicas do país, a epidemia de HIV-AIDS teria todas as condições para se tornar devastadora e montou programas de prevenção, diagnóstico e tratamento, sendo considerado internacionalmente um modelo no enfrentamenteo da pidemia.
A transmissão do HIV é a maior causa da infecção em crianças no nosso país ainda hoje, apesar de normas para o controle dessa via de transmissão estarem sendo implementadas em todo território nacional pelo Ministério da Saúde e pelos órgãos regionais de saúde. Mas, assim como as diferenças entre os países interferem nos resultados na luta contra a epidemia, o Brasil, por ser um país com dimensões e com diferenças socioculturias entre seus estados, têm diferentes taxas de trasmissão vertical em suas regiões.
Mesmo em uma mesma região do Brasil, há diferenças entre os estados que a compõe. Na região sudeste, a mais industrializada e com maior concentração populacional, o estado de São Paulo tem taxa de transmissão diferente das taxas da região. A taxa de transmissão vertical do estado de São Paulo está entre as menores do país.
Essas diferenças de incidência só nos confirmam o que já se sabe há algum tempo: o resultado do enfrentamenteo da epidemia deve levar em conta todas as diferenças que existem entre as populações.
PATOGÊNESE
Estudos recentes mostram que há um importante paradoxo na patogênese da infecção pelo HIV, de um lado, o grande marcador da infeção pelo HIV, a perda da células CD4, que leva a uma imunodeficência e a condições relacionadas a AIDS (infecções oportunistas); por outro lado, a hiperatividade imunológica (inflamação), que é a maior responsável pelo direcionamento da patogênese do HIV, inclusive a perda de células CD4.
Alguns fatores parecem contribuir para a disfunção imune e a ativação do processo inflamatório.
– Efeito direto e indireto do vírus e produtos virais.
– Resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV.
– Lesões intestinais produzidas pelo HIV levam a translocação microbiana.
– Coinfecções com tuberculose (TB).
– Fármacos antirretroviais.
– Abuso de droga (cocaína).
– Replicação residual do vírus apesar da supressão pelos antirretrovirais (evidente no intestino).
Na fase aguda da infecção, o organismo, naturalmente, ativa a resposta imune. A resposta imune inata é medida por sensores das células do sistema imune, denominadaos, receptores toll. Exitem diferenças entre a ativação do sistema imune da infecção pelo HIV e outras infecções. Na maioria das doenças infecciosas, inclusive aquelas cujo patógeno persiste indefinidamente, como a hepatite C, causada pelo HCV, a ativação imune diminui drasticamente após a fase aguda. Na infecção pelo vírus da imunodeficiência simia (SIV) e por HIV, a ativação imune persiste durante a fase crônica.
Estes cenários são bem descritos em adultos, porém o que deve ocorrer em crianças?
– O processo inflamatório é variável, mais ou menos severo, associado ao perfil imunológico que varia com a idade.
– A inflamação parece estar associada a todas as causas de mortalidade.
– Evidência de complicações tardias, como resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e desmineralização óssea.
– Estudos do processo inflamatório devem ser feitos em cenários clínicos variados, especialmente em crianças de transmissão vertical progressoras lentas.
A evolução para a progressão da doença parece ser o resultado do balanço entre a ativação e a exaustão imune.
DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO PELO HIV
Assim como entre adultos, a pesquida de anticorpos anti-HIV compõem o padrão para o dignóstico da infecção pelo HIV entre crianças e adolescente. Entretando, os testes sorológicos devem ser interpretados com extrema cautela em crianças com idade inferior a 18 meses nascidas de mães infectadas pelo HIV, graças à transferência transplacentária dos anticorpos maternos. A maioria dos estudos revela que os anticorpos maternos anti-HIV permanecem detectáveis na circulação da criança até o primeiro ano de vida; porém, algumas crianças não infectadas pelo vírus podem apresentar níveis detectáveis desses anticorpos até os 18 meses de idade. Os testes sorológico tradicionais podem apresentar alguma utilidade quando apresentam resultados repetidamente negativos nessa faixa etária, afastando o diagnóstico da infecção pelo HIV. Por outro lado, o teste rápido, que também detecta a presença de anticorpos anti-HV, pode ser extremamente útil quando a sorologia materna se encontra disponível, e medidas profiláticas para a transmissão vertical do HIV devem ser instituídas o mais rapidamente possível. Nesses casos, o teste rápido pode revelar a exposição à transmissão vertical; porém, o diagnóstico da infecção pelo HIV deverá utilizar outras técnicas. Recomendá-se que o teste rápido esteja disponível em maternidades e unidades neonatais por essas razões.
O diagnóstico apropriado da infecção pelo HIV entre crianças expostas à transmissão vertical com idade inferior a 18 meses depende, essencialmente, de testes de amplificação de ácido nucleico (NAAT). Os NAATs que detectam o RNA viral ou o DNA pró-viral representam, atualmente, o padrão ouro para o diagnóstico da infeção pelo HIV-1 nessa população.
A tecnica de amplificação do DNA pró-viral detecta a presença do material genético do vírus em células sanguínes mononucleares periféricas (PBMC) quiescentes ou que estejam ativamente replicando o HIV e apresenta sensibilidade e especividade superior a 90% em crianças com 30 dias de idade expostas à transmissão vertical e não submetidas ao aleitamento materno. Resultados falso-positivos são raros e supostamente decorrentes de contaminação laboratorial.
Diversas técnicas de amplificação do RNA viral no plasma são atualmente licenciadas, fornecedo resultados quantitativos,expressos em números de cópias do HIV-1 por mililitro de sangue (cópias/ml). A sensibilidade dessas tecnicas varia de 25 a 50% quando as amostras são coletadas em recém nascidos de poucos dias de vida até 100% das amostras coletadas em crianças com idade superior a 6 semanas. Sua especificidade é comparável a tecnica de amplificação do DNA pró-viral. Resultados com valores inferiores a 10.000 cópias/ml sugerem resultado falso-positivo, uma vez que crianças infectas pelo HIV-1 e não submetidas a terapia antirretroviral frequentemente apresentam valores superiores a 100.000 cópias/ml.
Alguns fatores podem prejudicar a análise dos resultados dos testes de amplificação do ácido nucleico viral:
– O momento da infecção: crianças infectadas durante o parto podem apresentar testes negativos nos primeiros dias ou semanas de vida. A sensibilidade desses testes aumenta com a idade da criança. A despeito do alto custo desses testes, recomenda-se que sejam coletadas três amostras: aos 14 dias de vida, entre um e dois meses e entre três e seis meses de idade.
– Exposição aos antirretrovirais: a maioria dos estudos relata que a administração de antirretroviraias para a mãe e/ou a criança, como profilaxia da transmissão vertical, não altera significativamente os resultados do NAAT viral realizado durante os primeiros seis meses de vida. Entretanto a atual variedade de esquemas profiláticos com antirretoviarias sugere que novos estudos sejam realizados para a aferição da sensibilidade e da espeficicidade desses testes nessa população.
– Aleitamenteo materno: o aleitamenteo materno, contraindicado quando a mãe é infectada pelo HIV, constitui em constante fonte de infecção pelo vírus após o nascimento. Quando a criança foi submetida ao aleitamento materno, a cronologia das coletas dos testes deve obedecer ao término do período de aleitamento e não ao nascimento da criança.
– Caracterísitcas do vírus: o HIV-1 pode ser classificado em três grupos: M (responsável por mais de 90% das infecções no mundo), O e N. As cepas do grupo M apresentam subtipos A, B, C, D, E, F, G, K e O. Mais de 50% das infeções pelo HIV no mundo são causadas pelo subtipo C, predominante na Africa subsaariana e na Índia. Nas Américas e Europa predominam as infecções pelo subtipo B. Além dessas classificações, existem ainda as cepas recombinantes e o HIV-2. As diversas técnicas de amplificação de ácido nucleico podem não detectar todas as diferentes cepas virais, ainda que novos kits comerciais, capazes de identificar diferentes cepas, estejam em desenvovimento, especialmente os de amplificações do RNA viral.
– Momento da coleta: o sangue coletado do cordão umbilical ou na primeira semana de vida não deve ser utilizado para diagnóstico através das técnicas de NAAT, pelo risco de contaminação e resultados falso-positivos.
De uma manteira geral, considera-se infectada a criança que apresente pelo menos 2 NAATs positivos dentre as três coletas preconizadas (14 dias, um a dois meses e três a seis meses de idade).
O diagnóstico de infecção pelo HIV pode ser excluído na criança não submetida ao aleitamenteo materno que apresenta dois NAATs negativos, um coletado as quatro semanas de vida e o segundo após quatro meses de idade. Alternativamente, dois testes sorológicos negativos, colhidos em amostras separadas, após os seis meses de vida, também excluem o diagnóstico de infecção. Em qualquer situação laboratorial, o diagnóstico de infecção pelo HIV somente poderá ser excluído na ausência de qualquer outra evidência clínica (Doença Definidora de AIDS) ou laboratoria de infecção pelo HIV.
APRESENTAÇÃO CLÍNICA
Nos últimos anos, com o avanço e os benefícios dos novos antirretrovirais, a evolução clínica das crianças infectadas pelo HIV tem apresentado mudanças importantes. No período anterior ao amplo uso de antirretrovirias, as crianças portadoras de HIV apresentavam infecções graves, com alta taxa de mortalidade e internações hospitalares frequentes, e muitas crianças apresentavam quadro neurológico de evolução lenta, porém progressiva, causando disturbios neuropsicomotores severos. Sem dúvida, o diagnóstico precoce de infecção pelo HIV e o melhor connhecimento das infecções oportunistas também contribuíram para a queda significativa da mortalidade nas crianças infectadas pelo HIV.
As infeções bacterianas não oportunistas ainda são as principais intercorrêcias clínicas observadas nos pacientes pediátricos, as mais comuns são as infecções das vias superiores, como otite média crônica, sinusopatias e mastoidites. A penumonia pneimocócica é a infecção pulmonar mais comum. A sepse bacteriana também é observada com frequência nos pacientes internados, os cocos gram-positivos, como estreptococo e estafilococo, e os gram-negativos, como pseudomonas, são os agentes bacterianos mais encotrados. Os agentes responsáváveis, são semelhantes aos observados nas crianças sem infecção pelo HIV. Em geral, os pacientes apresentam evolução clínica satisfatória com a administração do antimicrobiano específico. Com a imunossupressão, as manifestações clínicas de infecção bacteriana podem ser menos intensas e atípicas, a febre não é observada em muitos casos e a disseminação sistêmica da infecção ocorre rapidamente. As infecções bacterianas ainda são causa importante de internação hospitalar e óbito. A doença causada pela micobacteria, principalmente a M. tuberculosis, deve ser afastada nos pacientes que apresentam infecções pulmonares de repetição ou outros sinais clínicos sugestivos, como febre vespertina e perda de peso. É raro encontrar formação de caverna pulmonar nos pacientes com grau avançado de imunodeficiência. A coinfecção HIV e M. tuberculosis é alarmente no mundo todo. Doenças causadas por outras micobactérias devem ser consideradas, principalmente os pacientes que apresentam contagem de linfócitos CD4 menor do que 50 células. As manifestações clínicas não são específicas, e as mais observadas são febre, anemia, dor abdominal e alterações das enzimas hepaticas.
As doenças causadas pelo citomegalovírus (CMV) e virus varicela zóster são consideradas as infecções oportunistas virias mais encontradas nas crianças com AIDS. O CMV pode acometer o trato digestivo desde a boca até o reto, além de causar renite, encefalite, neurite periférica, hepatite e pneumonite intersticial. A doença é mais observada no paciente com imunossupressão muito severa. O virus varcela zóster pode causar doença nos diversos estágios da imunossupressão. Sem dúvida, a gravidade da doença pode estar relacionada ao grau de imunossupressão, sendo comum a recorrência da doença. O herpes simples é o outro vírus que observamos com frequência nas crinças, a apresenação clínica pode ser atípica, e a forma crônica é comum, sendo que, não é raro, a quimioprofilaxia com ativiral é necessária.
O sarcoma de Kaposi é mais observado nos pacientes adultos e nas crianças das regiões endêmicas, ainda são poucos os relatos de casos pediátricos no país.
Entre as doenças fúngicas, a candidíase é a mais observada, muitas vezes como a primeira manifestação clínica da infecção pelo HIV. A mucosa da boca e do esôfago são os locais em que mais encontramos lesões. O aparecimento da candidíase esta relacionado a piora da imunidade do paciente. Outra doença fúngica de grande importância é a criptococose, sendo a meningite criptocóccica a forma mais encontrada da doença. A cefaleia pode ser a única manifestão clínica. A criptococose está relacionada à imunossupressão severa. As outras doenças fúngicas que não podemos esquecer são histoplasmose e aspergilose.
A toxoplasmose e a criptosporidiose são as parasitoses mais observadas. Na toxoplasmose, a forma cerebral é a mais comum, e a manifestação clínica mais observada é a crise convulsiva ou défici motor de forma súbita. Com o tratamento específico, a evolução da toxoplasmose é boa, mas o paciente pode apresentar recaída da doença com a queda da imunidade celular.
A criptosporidiose é a doença intestinal oportunista mais observada nas crianças com diarréia crônica, podendo causar distúrbios metabólicos e desnutrição grave. Infelizmente, a resposta às antiparasitárias disponíveis atualmente é ruim, e a recuperação da imunidade é imprescindível para o controle da doença.
Na era do tratatamento com antirretrovirais potentes, a sobrevida das crianças infectadas pelo HIV melhorou de forma significativa; porém surgiram novas preocupações nos últimos anos: os efeitos adversos das medicações, as alterações metabólicas, as doenças cardiovasculasres, distúrbios neurológicos e comportamentais.
As maiores preocupações cardiometabólicas nas crianças portadoras de HIV incluem perfil lipídico elevado, resistência à insulina, inflamação cardiovascular e lipodistrofia. Diferente dos pacientes adultos, a maiora das crianças foi infectada e exposta aos antirretroviriais e HIV na fase muito precoce da vida, isto é, antes de nascer. Os estudos observaram que o próprio HIV pode contribuir para o aumento de risco de doenças cardiovasculares, e sabemos que alguns antirretroviarias apresentam efeitos adversos graves, como hipertrigliceridemia e lipodistrofia. As crianças infectadas pelo HIV devem receber avaliação regular de perfíl lipídico, de glicemia, pressão arterial, peso corpóreo e possível doença renal. Ao escolher o esquema terapêutico, o médico deve considerar os efeitos adversos dos antirretroviriais, assim podemos minimizar as possíveis complicações futuras. Também é importante incentivar as crianças e adolescente a praticar exercícios, alimentação saudável e não fumar. Com o aumento de sobrevida das crianças infectadas pelo HIV, acreditá-se que aumentará o número de acolescentes e adultos jovens com doença cardiovascular no futuro próximo.
Apesar da supressão de replicação viral, da recuperação considerável de imunidade e da queda significativa de incidência de infecções oportunistas, inclusive do sistema nervoso central, os distúrbios neurocognitivos relacionados ao HIV ainda chamam atenção entre os médicos que acompanham estes pacientes. Os estudos mostraram que, com o uso precoce de antirretovirias de melhor penetração no sistema nervoso central, a taxa de encefalopatia relacionada ao HIV apresentou uma queda de 50%, mas apesar do declínio, a forma leve de alterações neurocognitivas persiste, e alguns pacientes desenvolveram doenças na ausencia de imunossupressão severa. Existem inúmeras hipóteses, como injúria direta pelo HIV, efeito deletério da proteína viral, efeito indireto de citocina pró-inflamatória, ativação crônica e outras. Acreditá-se que o início precoce do tratamento da infecção pelo HIV pode minimizar os disturbios neurológicos. Os números significativos de pacientes, acompanhados no nosso ambulátorio apresentam alguns tipos de distúrbio neurológico, essas alterações dificultam a inserção do paciente na escola, na sociedade e, muitas vezes na própria família.
Com o crescimento das crianças, os números de adolescentes aumentaram nos últímos anos, com isso, também aumentaram algumas preocupações no acompanhamento desses pacientes.
A adolescência é um período de transição, caracterizada por insegurança, conflitos, prepotência, além da mudança física, psicológica e sexual. Esse perído é mais conturbado para adolescentes portadores de HIV, que, muitas vezes, são órfãos, ou moram em instituição. A grande dificuldade frente a esses pacientes é a revelação do diagnóstico, pois seu desconhecimento contribui para a não aderência ao tratamento. O trabalho conjunto com os
profissionais multidisciplinares é fundamental. Outro ponto crucial é a sexualidade e a prevenção. Muitas vezes, com a liberdade conquistada pela adolescencia ou emancipação atencipada, os adolescentes iniciam a atividade sexual precocemente e, assim, adquirem outras doenças sexualmente transmissíveis e gravidez. Algumas gestações são desejadas; porém muitas não são, mas o ponto comum entre todas é a falta de condições socioenconômicas adequadas para cuidar do filho. Felizmente, a transmissão vertical do HIV entre as adolescentes portadoras do HIV é quase zero. Sem dúvida, o acompanhamento regular e especialidade durante a gestação é muito importante.
O acompanhamento das crianças e dos adolescente com infecção pelo HIV vai muito além do exame clínico e da prescrição médica, o apoio emocional e a inserção social e profissional são muito importantes junto aos antirretrovirais.
TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL
Apesar de termos um grande arsenal de antirretrovirais disponíveis para adultos, o número de medicamentos disponíveis para as crianças é infinitamento menor. Esse fato se deve à necessidade de estudos em crianças somente após o conhecimento da ação do medicamento em adultos, pois a biodisponibilidade de um fármaco é diferente em crianças, devido, principalmente, às diferenças no seu metabolismo.
As diferenças metabólicas nessa faixa etária necessitam do estabilecimento de posologias diferenciadas, e os objetivos do tratamento são:
– Alcançar e sustentar a completa supressão de carga viral de HIV-RNA.
– Minimizar a curto e longo prazo a toxicidade do antirretroviral.
– Minimizar a farmacorresitência viral.
– Normalizar a função imunológica da progressão da doença.
– Impedir infecções oportunistas.
– Reduzir o aumento da mortalidade.
– Atingir o potencial de desenvolvimento como adultos.
– Maximimizar a qualidade de vida.
Quando introduzido o tratamento antirretroviral em crianças, devem-se ter muito claro os seguintes dados:
– Crianças não são pequenos adultos.
– A resposta de ART difere em adultos e crianças.
– A idade é um fator-chave.
– Virologia: cargas virais elevadas.
– Imunologia: sistema imunológico imaturo; aumento da atividade do Timo.
– Farmacocinética: evolução das vias metabólicas.
– Crescimento: frequente necessidade de mudança das doses.
– Aceitabilidade/tolerabilidade: necessidade de formulações adequadas.
Além dos problemas já descritos, outra particularidade torna o tratamento dessa faixa etária muito particular:
– Escassez de dados de farmacocinética.
– Alguns dados sobre o impacto da raça, estado nutricional:
. Necessidade frequente de alterações da dose em crianças pequenas.
. Rápido clareamento de muitos antirretovirias.
– Impacto do crescimento:
. Recomendações de dose por peso ou superfície corporal.
. As doses correspondentes ao peso e superficie corpórea podem não ser equivalentes.
. A Word Heatth Organization (WHO) simplificou doses através de faixas de peso.
Por outro lado, particularidades nas posologias das medicações oferecem mais dificuldade: diferentes formulações do mesmo fármaco podem não ter a mesma biodisponibildade; o inibidor de protease necessita de reforço com ritonavir; disponiblidade de líquido ou grandes capsulas, as opções pediátricas tradicionalmente são líquidas ou fracionamento de medicações de adultos. A indústria farmacêutica acredita que as crianças preferem xaropes.
Essas dificuldades se associam a outros questionamentos, como e quando começar o tratamento em crianças, já que os parâmetros tuilizados em adultos não são adequados para crianças.
Quando começar?
Após um estudo realizado na África e denominados como CHER (The Children whit HIV Early Antiretroviral Therapy), foi demonstrado que a utilização de antirretroviarias em crianças menores de um ano de idade reduziu a mortalidade em 76% e diminuiu a progressão para doença em 75%, estabelecendo-se que toda criança com menos de um ano de idade que tem diagnóstico de infecção pelo HIV deve receber tratamento antirretoviral com lopinavir e dois nucleosídeos.
Após um ano de idade, os consensos internacionais não são unânimes quanto aos marcadores que indicariam o início do tratamento.
Outra importante questão é com que iniciar. Uma série de pesquias foi realizada com a finalidade de se estabelecer se, na terapia inicial, haveria vantagem em incluir um inibidor não nucleosídeo.
A resposta a essa pergunta depende, porém, dos vários esquemas utilizados na gestante na profilaxia de transmissão vertical, que, por se diferenciar de páis para país, acabou sendo normatizada pelo WHO.
Para crianças infectadas pelo HIV que não foram expostas a inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeos ou para as quais não se sabe se houve exposição da mãe ou da criança a antirretrovirais, a terapia inicial pode conter nevirapina para crianças infectas pelo HIV com história de exposição a uma única dose de neviparina ou cujas mães usaram inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeos para prevenção da transmissão materno-fetal, o regime inicial para a crianças deve conter inibidor de protease, caso não seja possível usar neviparina.
Na tentativa de estabelecer qual seria o esquema mais potente e o melhor momento de troca de terapia frente à falha, um protocolo multicêntrico, denominado PENPACT1, que envolveu o grupo europeu PENTA e o grupo americano PACTG (Pediatric AIDS Clinical Trials), seguiu um grupo de pacientes por 4 anos.
Não ouve diferença estatisticamente significante entre os grupos quanto ao esquema terapêutico inicial e o valor da carga viral para troca de terapia antirretoviral.
Por: Yu Ching Lian, Wladimir Queiroz e Marinella Della Negra – Ano: 2013
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